GSP藥品經營質量管理規(guī)范-附錄(doc)
藥品生產質量管理規(guī)范 附 錄 一、總 則 1. 本附錄為國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品生產質量管理規(guī)范》（1998年修訂）對無菌藥 品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產和質量管理特殊要 求的補充規(guī)定。 2. 藥品生產潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個級別： 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表 ________________________________________________________________ 塵粒最大允許數(shù)/立方米 微生物最大允許數(shù) --------------------------------------------------------------- 潔凈度級別 ≥0.5um ≥5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿 ---------------------------------------------------------------- 100級 3,500 0 5 1 ---------------------------------------------------------------- 10,000級 350,000 2,000 100 3 ---------------------------------------------------------------- 100,000級 3,500,000 20,000 500 10 ---------------------------------------------------------------- 300,000級 10,500,000 60,000 1,000 15 ________________________________________________________________ 3. 潔凈室(區(qū))的管理需符合下列要求: （1）潔凈室（區(qū)）內人員數(shù)量應嚴格控制。其工作人員（包括維修、輔助人員）應定期 進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓及考核；對進入潔凈室（區(qū)）的 臨時外來人員應進行指導和監(jiān)督。 （2）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設置緩沖設施，人、物流走向合理。 （3）100級潔凈室（區(qū)）內不得設置地漏，操作人員不應裸手操作，當不可避免時，手 部應及時消毒。 （4）10,000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備不得穿越較低級別區(qū)域。 （5）100,000級以上區(qū)域的潔凈工作服應在潔凈室（區(qū)）內洗滌、干燥、整理，必要時 應按要求滅菌。 （6）潔凈室（區(qū)）內設備保溫層表面應平整、光潔，不得有顆粒性物質脫落。 （7）潔凈室（區(qū)）內應使用無脫落物、易清洗、易清毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于 對產品不造成污染的指定地點，并應限定使用區(qū)域。 （8）潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定 ，應定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況。 （9）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。 （10）空氣凈化系統(tǒng)應按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。 4. 藥品生產過程的驗證內容必須包括： （1）空氣凈化系統(tǒng) （2）工藝用水系統(tǒng) （3）生產工藝及其變更 （4）設備清洗 （5）主要原輔材料變更 無菌藥品生產過程的驗證內容還應增加： （1）滅菌設備 （2）藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng) 5. 水處理及其配套系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質量標準。 6. 印有與標簽內容相同的藥品包裝物，應按標簽管理。 7. 藥品零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應標明全部批號，并建立合箱記錄。 8. 藥品放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核，審核內容應包括：配料、稱重過程 中的復核情況；各生產工序檢查記錄；清場記錄；中間產品質量檢驗結果；偏差處理； 成品檢驗結果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。 二、無菌藥品 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑。 1. 無菌藥品生產環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： （1）最終滅菌藥品： 100級或10,000級監(jiān)督下的局部100級：大容量注射劑（≥50毫升)的灌封; 10,000級:注射劑的稀配、濾過； 小容量注射劑的灌封； 直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 （2）非最終滅菌藥品： 100級或10,000級背景下局部100級： 灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑； 注射劑的灌封、分裝和壓塞； 直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求 （3）其它無菌藥品： 10,000級：供角臘創(chuàng)傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝。 2. 滅菌柜應具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應與生產批量相適應。 3. 與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應采用優(yōu)質耐腐蝕材質，管路的安 裝應盡量減少連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。禁止使用含有石 棉的過濾器材。 4. 直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。 5. 批的劃分原則： （1）大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產的均質產品為一批。 （2）粉針劑以同一批原料藥在同一批連續(xù)生產周期內生產的均質產品為一批。 （3）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為 一批。 6. 直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水應符合注射用水質量標準。 7. 應采取措施以避免物料、容量和設備最終清洗后的二次污染。 8. 直接接觸藥品的包裝材料、設備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時間間隔應有規(guī) 定。 9. 藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規(guī)定。 10. 物料、容器、設備或其它物品需進入無菌作業(yè)區(qū)時應經過消毒或滅菌處理。 11. 成品的無菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗。 12. 原料、輔料應按品種、規(guī)格、批號分別存放，并按批取樣檢驗。 三、非無菌藥品 1. 非無菌藥品是指法定藥品標準中未列無菌檢查項目的制劑。 (1)100,000級：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥 品的暴露工序； 除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。 (2)300,000級：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； 口服固體藥品的暴露工序； 表皮外用藥品暴露工序； 直腸用藥的暴露工序。 (3)直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應與其藥品生產環(huán)境相同。 2. 產塵量大的潔凈室（區(qū)）經捕塵處理仍不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用 回風。 3. 空氣潔凈度級別相同的區(qū)域，產塵量大的操作室應保持相對負壓。 4. 生產性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應經凈化處理。 5. 生產激素類、抗腫瘤類藥品制劑當不可避免與其他藥品交替使用同一設備和空氣凈化系 統(tǒng)時，應采用有效的防護、清潔措施和必要的驗證。 6. 干燥設備進風口應有過濾裝置，出風口應有防止空氣倒流裝置。 7. 軟膏劑、眼膏劑、栓劑等配制和灌裝的生產設備、管道應方便清洗和消毒。 8. 批的劃分原則： （1）固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產 品為一批。 （2）液體制劑以灌裝（封）前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。 9. 生產用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應管理制度，設專人專柜 保管。 10. 藥品上直接印字所用油墨應符合食用標準要求。 11. 生產過程中應避免使用易碎、易脫屑、易長霉器具；使用篩網時就有防止因篩網斷裂而 造成污染的措施。 12. 液體制劑的配制、濾過、灌封、滅菌等過程應在規(guī)定時間內完成。 13. 軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產中的中間產品應規(guī)定儲存期和儲存條件。 14. 配料工藝用水及直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水應符合純化水 標準。 四、原料藥 1. 從事原料藥生產的人員應接受原料藥生產特定操作的有關知識培訓。 2. 易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應符合國家的有關規(guī)定。 3. 原料藥精制、干燥、包裝生產環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： （1）法定藥品標準中列有無菌檢查項目的原料藥，其暴露環(huán)境應為10,000級背景下局部 100級； （2）其它原料藥的生產暴露環(huán)境不低于300,000級； 4. 中間產品的質量檢驗與生產環(huán)境有交叉影響時，其檢驗場所不應設置在該生產區(qū)域內。 5. 原料藥生產宜使用密閉設備；密閉的設備、管道可以安置于室外。使用敞口設備或打開 設備操作時，應有避免污染措施。 6. 難以精確按批號分開的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫時應編號；其收、發(fā)、存 、用應制定相應的管理制度。 7. 企業(yè)可根據(jù)工藝要求、物料的特性以及對供應商質量體系的審核情況，確定物料的質量 控制項目。 8. 物料因特殊原因需處理使用時，應有審批程序，經企業(yè)質量管理負責人批準后發(fā)放使用 。 9. 批的劃分原則： （1）連續(xù)生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規(guī)定限度內的均質產品為一批。 （2）間歇生產的原料藥，可由一定數(shù)量的產品經最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產 品為一批?；旌锨暗漠a品必須按同一工藝生產并符合質量標準，且有可追蹤的記錄。 10. 原料藥的生產記錄應具有可追蹤性，其批生產記錄至少從粗品的精制工序開始。連續(xù)生 產的批生產記錄，可為該批產品各工序生產操作和質量監(jiān)控的記錄。 11. 不合格的中間產品，應明確標示并不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時，應按 規(guī)定的書面程序處理并有記錄。 12. 更換品種時，必須對設備進行徹底的清潔。在同一設備連續(xù)生產同一品種時，如有影響 產品質量的殘留物，更換批次時，也應對設備進行徹底的清潔。 13. 難以清潔的特定類型的設備可專用于特定的中間產品、原料藥的生產或儲存。 14. 物料、中間產品和原料藥在廠房內或廠房間的流轉應有避免混淆和污染的措施。 15. 無菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應符合注射 用水質量標準；其它原料藥精制工藝用水應符合純化水質量標準。 16. 應建立發(fā)醇用菌種保管、使用、儲存、復壯、篩選等管理制度，并有記錄。 17. 對可以重復使用的包裝容器，應根據(jù)書面程序清洗干凈，并去除原有的標簽。 18. 原料藥留樣包裝應與產品包裝相同或使用模擬包裝，保存在與產品標簽說明相符的條件 下，并按留樣管理規(guī)定進行觀察。 五、生物制品 生物制品是應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質工程、發(fā)酵工程等生物技術獲 得的微生物、細胞及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備，用于人類疾病預防 、治療和診斷的藥品。 生物制品的原材料具有生物活性，其組成成分十分復雜，因此必須對起始材料進行嚴格 的質量控制；生物制品的生產涉及到生物學過程和生物材料的加工處理，這些生物學過 程有其固有易變性。生物制品系在生產全過程中采用無菌控制，而又不能在最終容器中 滅菌的生物活性制劑，有些制品的某些生產環(huán)節(jié)還有特定要求；生物制品的質量控制多 采用生物學技術和生物分析技術，其檢測結果的變異性遠遠大于物理、化學的測定，制 品的某些質量問題在成品檢定中不能反映，需要對生產的過程加以限定。對生物活性的 效價或效力檢定須采用同質性的生物標準物質的比較試驗，才能取得檢測結果。 目前，我國人用生物制品管理包括細菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒類疫苗 、抗毒素及免疫血清、血液制品、細胞因子、體內和休外免疫診斷制品，毒素、抗原、 重組DNA產品、變態(tài)反應原、單克隆抗體、抗原- 抗體復合物、免疫調節(jié)劑、微生態(tài)制劑等生物活性制劑。 1. 從事生物制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）均應根據(jù)其生產的制品和所 從事的生產操作進行專業(yè)（衛(wèi)生學、微生物學等）和安全防護培訓。 2. 生產和質量管理負責人應具有相應的專業(yè)知識（細菌學、病毒學、生物學、分子生物學 、生物化學、免疫學、醫(yī)學、藥學等），并有豐富的實踐經驗以確保在其生產、質量管 理中履行其職責。 3. 生物制品生產環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： （1）100級：灌裝前不經除菌過濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定 劑、佐劑、滅活劑等； （2）10,000級：灌裝前需經除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、 滅活劑、除菌過濾、超濾等； 體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原-抗體分裝； （3）100,000級：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終 容器的清洗等； 口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）； 酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反應試劑（PCR） 、紙片法試劑等體外免疫試劑； 深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。 4. 各類制品生產過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施還應符合特殊要 求。 5. 生產過程中使用某些特定活生物體階段，要求設備專用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內進行。 6. 卡介苗生產廠房和結核菌素生產廠房必須與其它制品生產廠房嚴格分開，其生產設備要 專用。 7. 芽胞菌操作直至滅活過程完成之前必須使用專用設備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和 破傷風梭狀芽胞桿制品須在相應專用設施內生產。 8. 如設備專用于生產孢子形成體，當加工處理一種制品時應集中生產。...
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